No entanto, dada a sua juventude e inexperiência no futebol profissional, foi emprestado ao CD Leganés, da segunda divisão espanhola.

Na temporada 1998/1999 passou a representar o Espanyol, da primeira divisão, de novo emprestado pelo Real Madrid. Contudo, não chegou a atuar pelo Espanyol no campeonato, e foi novamente cedido, desta vez ao Mallorca.

Inicialmente por empréstimo, jogou regularmente e marcou seis golos até ao final da temporada no clube. Ao final desta temporada, foi vendido em definitivo ao Mallorca, que entretanto adquiriu metade do seu passe, durante mais quatro temporadas, nas quais marcou quase cinquenta golos.

Ao serviço deste clube conquistou em 2003 a Copa do Rei, depois de bater na final o Recreativo Huelva.

No Verão de 2004, depois de muitas negociações entre o Real Madrid, o Mallorca e o Barcelona, este último clube contratou Eto'o por €24 milhões.

No Barcelona, sob a orientação do treinador holandês Frank Rijkaard, conquistou dois campeonatos espanhóis consecutivos, 2004/2005 e 2005/2006 (neste último foi também o melhor marcador com 26 gols), e a Liga dos Campeões da UEFA 2005/2006, a mais importante competição europeia de clubes. Na final, em Maio de 2006, frente ao Arsenal, da Inglaterra, marcou um dos gols do Barcelona, que ganhou por 2 a 1. Apenas nestas duas temporadas, marcou mais de cinquenta gols pelo Barcelona, o que não havia conseguido em quatro anos de Mallorca.

Em 2003, 2004 e 2005 Samuel Eto'o foi eleito o melhor jogador africano do ano e, ainda em 2005, a FIFA elegeu-o o terceiro melhor jogador do mundo, atrás do vencedor Ronaldinho Gaúcho e de Frank Lampard.

Em julho de 2009, Eto'o acertou sua ida para a Internazionale, fazendo uma troca com o sueco Zlatan Ibrahimovic, que foi para o antigo clube de Eto'o, o Barcelona.

Na Inter, vem sendo titular absoluto no ataque ao lado do argentino Diego Milito. Tem mantido uma boa média de gols, cerca de 0,5 por jogo.

Eto'o participou da Copa do Mundo de 1998 na França, em representação dos Camarões, tendo sido o jogador mais novo da competição, com 17 anos e três meses.

Quatro anos mais tarde voltou a estar presente numa Copa do Mundo, em 2002, disputado no Japão e na Coreia do Sul. Entretanto, havia participado no torneio de futebol dos Jogos Olímpicos de Sydney, em 2000, que foi vencido pela seleção dos Camarões. Também em 2000 conquistou a Copa das Nações Africanas, feito que repetiu em 2002.

Em 26 de Janeiro de 2008, na vitória de Camarões por 5 a 1 contra Zâmbia, marcou 1 gol e igualou o recorde de maior artilheiro da Copa das Nações Africanas, com 14 gols.