Seus primeiros passos sobre um campo de futebol foram no clube de seu bairro, Grandoli, quando tinha só cinco anos. Depois entrou para os juvenis do Newell's Old Boys, em 1995. Aos onze anos, detectaram nele um problema hormonal que impedia seu crescimento ósseo, dificultando seu crescimento. O tratamento, que consistia em injeções todas as noites, custava US$900,00 mensais aos seus pais, uma vez que o Newell's recusava-se a pagar. Messi tentou então o River Plate, que também não quis.

O pai do jogador então tentou a sorte na Espanha, já em meio à grave crise econômica argentina, após escrever a parentes que viviam na cidade de Lérida. Lá foi conseguido um contato com o Barcelona, que aceitou contratá-lo e pagar seu tratamento após o garoto impressionar o técnico dos juniores e ex-jogador do clube Carles Rexach, que declarou: "Eu o contratei em 30 segundos! Ele me chamou muita atenção. Em meus 40 anos de futebol, jamais havia visto coisa semelhante. De cinco situações de gol, converteu quatro. E tem uma habilidade excepcional. Me lembrou o melhor Maradona. Seu primeiro contrato eu assinei, simbolicamente, em um guardanapo, queria contratá-lo o quanto antes, não podia deixá-lo escapar."

Os elogios de Rexach eram verídicos, pois, após passar por todas as categorias de base do Barcelona e atuar em apenas cinco partidas pelo Barcelona B, Leo Messi foi integrado ao time principal na temporada 2003-2004, com apenas dezesseis anos, debutando em um amistoso contra o Porto, na inauguração do Estádio do Dragão. Após algum tempo, já era titular absoluto no ataque do clube catalão, ao lado de Ronaldinho e Samuel Eto'o.

Messi é um jogador com muita rapidez, habilidade e uma técnica muito acima de média, além de ser de baixa estrutura, tem uma enorme precisão no remate de cabeça.

Ainda assim, era desconhecido na Argentina, sendo descoberto por acaso em seu país natal: um jornalista da revista El Gráfico, que preparava uma reportagem sobre talentos precoces da América do Sul levados pelos europeus, impressionou-se com depoimentos sobre Messi, o que o levou a entrar em contato com Rexach. Após descrença por parte da revista, cansada de "novos Maradonas" que não vingavam, o repórter conseguiu que o pai de Messi enviasse vídeos do filho, que finalmente convenceram a redação, logo publicando uma nota sobre o jovem.

Em Junho de 2005, renovou seu contrato com o Barça até o ano de 2014. Antes uma estrela coadjuvante de seu ídolo Ronaldinho, foi aos poucos tomando o lugar do brasileiro conforme este decaía, após um longo período em que foi considerado o melhor do mundo.

Na temporada 2008-2009, assumiu definitivamente o posto de principal astro dos blaugranas, ao conduzir o time a uma inédita "Tríplice Coroa" (Copa do Rei, La Liga e Liga dos Campeões). Com vários gols e lances geniais, alcançou inclusive a artilharia da Champions League, com nove gols marcados, um deles sendo marcado na grande final, vencida por 2 a 0 contra o Manchester United, em partida considerada por muitos um "tira-teima", já que pôs frente à frente os dois principais jogadores do mundo no momento: Messi e Cristiano Ronaldo.

Em 30 de novembro de 2009, venceu o prêmio Ballon d'Or, entregue pela revista francesa France Football ao melhor jogador da última temporada (neste caso 2008-2009). Depois do prêmio de Melhor jogador do mundo, é o mais reconhecido e respeitado do mundo do futebol, e este fato coloca Messi como o principal favorito ao prêmio entregue pela FIFA.

Em 19 de dezembro de 2009, o Barcelona foi campeão do Copa do Mundo de Clubes da FIFA 2009. Na grande final, contra o Estudiantes, da Argentina, o Barcelona ganhou na prorrogação com o gol de peito do Messi aos cinco minutos do segundo tempo da prorrogação e o jogo terminou com a vitória do Barça, por 2 a 1, dando pela primeira vez o título mundial de clubes ao clube catalão. Após a partida, Messi foi eleito o craque do torneio, tornando-o ainda mais favorito ao prêmio de Melhor jogador do mundo pela FIFA, que será entregue no dia 21 de dezembro, dois dias após a final.

No dia 21 de dezembro de 2009, Messi foi eleito o Melhor jogador do mundo pela FIFA a frente de Cristiano Ronaldo, Xavi, Kaká e Andrés Iniesta.

Já em 2010, no dia 16 de janeiro, marcou seu 100º gol pelo Barcelona, aos 85 minutos de jogo da vitória por 4 a 0 sobre o Sevilla. Ainda nesta mesma partida, logo em seguida, marcou o de número 101, fechando a goleada. Actualmente é considerado um dos melhores jogadores do mundo.

Em 2005, após a primeira matéria sobre Messi na El Gráfico, foi imediatamente convocado para a seleção argentina Sub-20, para acabar de vez com as intenções da Espanha de naturalizá-lo. No campeonato mundial da categoria, no mesmo ano, não só foi campeão como também se tornou artilheiro, com seis gols, e foi eleito o melhor jogador do torneio. Além disso, conquistou uma vitória sobre o Brasil nas semifinais.

Foi convocado por José Pekerman para a disputa da Copa do Mundo de 2006, realizada na Alemanha. Com 18 anos e 357 dias de idade, tornou-se o quinto jogador mais jovem a marcar um gol numa Copa do Mundo, ao marcar o último gol na goleada por 6 a 0 sobre a Sérvia e Montenegro. Entretanto, passaria a maior parte da competição no banco.

No ano seguinte, liderou a Argentina em sua campanha até a final da Copa América. O país, mesmo favorito, perderia a final para o Brasil, seu maior rival, por 3 a 0. Contra os brasileiros, já havia sofrido derrota pelo mesmo placar num amistoso em 2006, após a Copa.

Conseguiu ter sua vingança nas Olimpíadas de 2008, em que os albicelestes venceram também por 3 a 0 os canarinhos nas semifinais, e terminaram o torneio com a medalha de ouro. Outro momento memorável contra os rivais deu-se no mesmo ano, nas eliminatórias sul-americanas para a Copa do Mundo de 2010, sendo aplaudido pela torcida brasileira no 0 a 0 entre as duas seleções, em jogo realizado no Mineirão.

Entretanto, na mesma temporada em que se consagraria no Barcelona com a "tríplice coroa", passou a ter atuações aquéns do esperado na seleção, sendo bastante criticado pela mídia argentina.

Tem sido cada vez mais frequentes as comparações ao que é considerado a maior lenda do futebol argentino, não só pela forma explosiva de jogar, mas também pelos gols parecidos com os de Maradona que tem marcado ao serviço do Barça.

Um deles, contra o Getafe, lembrou o gol mais famoso do Pibe, contra a Inglaterra, na Copa do Mundo de 1986, driblando vários adversários em aceleração, inclusive o goleiro, e finalizando com um toque sutil para o fundo das redes. Messi também faria o seu gol de mão, contra o Espanyol, da mesma forma que Maradona fizera também contra os ingleses.

Assim como Maradona, Messi também tem baixa estatura e é canhoto, além de ambos terem passado pelo Newell's Old Boys e pelo Barcelona ao longo de suas carreiras.